Como a doença enxerto versus hospedeiro (GvHD) é diagnosticada

A doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) é uma complicação de um transplante de medula óssea ou de células-tronco em que células de um doador atacam os tecidos do receptor. A GvHD pode ser classificada como aguda (ocorrendo dentro de 100 dias após o transplante) ou crônica (ocorrendo 100 dias ou mais após o transplante).

O diagnóstico de GvHD é frequentemente complexo e pode exigir vários testes e procedimentos. Embora o GvHD às vezes possa ser diagnosticado apenas com base nos sintomas, outros casos não são tão simples. Em casos como estes, existe um conjunto rigoroso de critérios que regem o diagnóstico de GvHD.

Uma vez diagnosticado, exames adicionais podem ser realizados para avaliar a gravidade da complicação e direcionar o tratamento apropriado.

Autoverificações

Não há testes caseiros ou autoexames disponíveis para diagnosticar GvHD. Dito isso, reconhecer os sinais e sintomas do GvHD pode ajudá-lo a buscar diagnóstico e tratamento oportunos. Se não for tratada, a GvHD pode causar danos profundos nos tecidos, duplicando o risco de doença de alto grau e morte precoce.

GvHD aguda normalmente começa com o aparecimento repentino de uma erupção cutânea vermelha e inflamada nas palmas das mãos, solas dos pés, rosto, orelhas e ombros. A erupção cutânea pode muitas vezes tornar-se generalizada e preceder o início dos sintomas gastrointestinais ou hepáticos.3

GvHD crônica também tende a começar com uma erupção cutânea em queimação nas mesmas partes do corpo, embora possa ser mais grave e causar bolhas, descamação e endurecimento da pele. Também podem ocorrer sintomas gastrointestinais e hepáticos, além de sintomas que afetam outros sistemas orgânicos, incluindo olhos, pulmões, articulações, músculos, órgãos genitais e sistema nervoso.

O GvHD crônico representa a ampliação do ataque do tipo autoimune aos tecidos normais. Os sintomas não apenas tendem a ser mais diversos do que os da GvHD aguda, mas muitas vezes mais graves.

O GvHD pode diferir de uma pessoa para outra. Os sintomas agudos e crônicos às vezes podem se sobrepor ou desenvolver-se em padrões diferentes. Por isso, você nunca deve esperar para falar com um médico se ocorrer um sintoma anormal, por mais leve que seja.

Critérios de Diagnóstico

Os sintomas da GvHD podem parecer “óbvios” o suficiente para fornecer um diagnóstico imediato – especialmente se ocorrerem nos primeiros 100 dias – mas nem sempre é tão simples.

O GvHD pode ser difícil de diagnosticar porque muitos dos sintomas ocorrem com outras condições ou doenças, nenhuma das quais tem nada a ver com o GvHD. Se tratada presumivelmente sem atender a critérios diagnósticos específicos, uma pessoa com GvHD pode ser exposta a terapias que não são apenas desnecessárias, mas podem mascarar a verdadeira causa dos sintomas.

Uma erupção cutânea generalizada, por exemplo, pode ser causada por antibióticos ou por uma infinidade de outros medicamentos usados ​​para tratar transplantes alogênicos (de doador para receptor). Medicamentos imunossupressores usados ​​para prevenir a rejeição de tecidos podem aumentar o risco de infecções graves. Em suma, um sintoma sugestivo de GvHD pode acabar não tendo nada a ver com GvHD.

De acordo com as diretrizes emitidas pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), o diagnóstico de GvHD normalmente requer pelo menos um sinal clínico de GvHD emparelhado com um teste confirmatório de uma característica patológica da GvHD (envolvendo o mesmo ou outro órgão).

Nem todas as pessoas com sintomas de GvHD necessitam de testes de confirmação. Em alguns casos, o tipo e/ou carga dos sintomas é suficiente para fazer um diagnóstico definitivo sem necessidade de investigação adicional.

Exame físico

Nem todas as pessoas com sintomas de GvHD necessitam de testes de confirmação. Alguns sintomas são característicos o suficiente para fazer um diagnóstico por conta própria.

O NIH permite o diagnóstico de GvHD aguda se ocorrer erupção cutânea clássica, cólicas abdominais com diarreia e níveis aumentados de bilirrubina nos primeiros 100 dias após um transplante alogênico.

O NIH também permite o diagnóstico de GvHD crônica com base no fato de os sintomas serem "diagnósticos" ou "distintivos". Os sintomas diagnósticos são aqueles considerados características definidoras da DECH crônica e não requerem testes adicionais. Os sintomas distintivos são aqueles que sugerem apenas GvHD crônica e requerem testes adicionais.

Sintomas diagnósticos vs. sintomas distintivos de GvHD crônico
Sistema de Órgãos	Diagnóstico	Distintivo
Pele	Poikoloderma (descoloração da pele com vasinhos)	Descoloração da pele sem vasinhos
	Lesões semelhantes ao líquen plano (normalmente planas, roxas e com coceira)
	Características semelhantes às da esclerodermia (pele esticada, brilhante e escurecida)
	Características semelhantes a Morphea (grandes áreas indolores de pele descolorida e endurecida)
Boca	Características semelhantes ao líquen plano (gengivite com manchas espessadas na língua, boca ou gengivas)	Úlceras na boca
	Incapacidade de abrir totalmente a boca devido à esclerose (endurecimento dos tecidos)	Xerostomia (boca seca)
Órgãos genitais	Características semelhantes ao líquen plano em mulheres (manchas ou estrias vermelhas e úmidas, muitas vezes dolorosas, na vulva)	Úlceras genitais
	Características semelhantes ao líquen plano em homens (lesões em forma de anel na glande do pênis e erupção cutânea plana e sem coceira)	Fissuras vaginais (lágrimas)
	Cicatrizes vaginais ou estenose (estreitamento)
Gastrointestinal	Estenose esofágica (estreitamento do esôfago)	Nenhum
	Correia esofágica (a protrusão das membranas na parte superior do esôfago)
Pulmões	Bronquiectasia diagnosticada com biópsia	Bronquiectasia diagnosticada por outros meios
Músculos/articulações	Fascite (inflamação da fáscia)	Miosite (inflamação muscular)
	Rigidez articular e perda de amplitude de movimento

A menos que os sintomas da GvHD sejam considerados diagnósticos de acordo com as diretrizes do NIH, testes adicionais devem ser realizados para confirmar os achados.

Laboratórios e testes

Os testes confirmatórios usados ​​para diagnosticar GvHD podem envolver uma biópsia, exame laboratorial ou estudo de imagem. Os testes podem fornecer evidência histológica de GvHD (conforme observado por alterações nas células ao microscópio), servir como um biomarcador de GvHD (conforme observado por alterações nos valores laboratoriais) ou detectar sinais de lesão gastrointestinal consistentes com GvHD. Às vezes é necessário mais de um teste.

Entre os testes comumente usados ​​para confirmar GvHD:

• Biópsia de pele: Uma biópsia cutânea (pele) pode fornecer evidência histológica de GvHD, incluindo apoptose (morte celular) nos tecidos da mucosa da boca ou na camada epidérmica da pele. O patologista de laboratório geralmente verá uma proliferação de glóbulos brancos, chamados linfócitos, na epiderme ou na derme inferior.
• Biópsia gastrointestinal: A biópsia de tecidos gastrointestinais, mais especialmente aqueles do cólon sigmóide e do reto, normalmente revela úlceras irregulares e o achatamento do revestimento mais externo do tecido, conhecido como epitélio.
• Biópsia hepática: A biópsia do tecido hepático também pode mostrar a infiltração de linfócitos perto da veia porta , bem como a inflamação e destruição dos ductos biliares, levando à colestase (redução do fluxo biliar).
• Biópsia pulmonar: Uma biópsia pulmonar é o único teste que pode diagnosticar definitivamente bronquiectasia (o endurecimento e alargamento permanente das principais vias aéreas) em pessoas com DECH respiratória. Os tecidos das vias aéreas tenderão a ser espessos e ulcerados, enquanto a cartilagem será ossificada (endurecida com matéria óssea).
• Endoscopia: Ao usar um endoscópio flexível para examinar o trato gastrointestinal superior ou inferior, os médicos geralmente observam inflamação generalizada, ulceração e sangramento, especialmente perto do íleo (a seção final do intestino delgado) — em pessoas com DECH gastrointestinal.
• Teste de função hepática (LFTs): Este painel de exames de sangue pode detectar aumentos nas enzimas hepáticas sempre que o fígado está lesionado. Com GvHD, caracteristicamente haverá elevações de fosfatase alcalina (ALP) e gama-glutamiltranspeptidase (GGT) e, mais especialmente, de bilirrubina (um pigmento amarelado causado pela degradação dos glóbulos vermelhos).
• Biomarcadores agudos: Certos exames de sangue podem ajudar a confirmar a DECH aguda, detectando proteínas que comumente aumentam sempre que órgãos são lesados. Estes incluem elafina (um biomarcador para GvHD cutâneo), citoqueratina 18 (um biomarcador para GvHD gastrointestinal e hepático) e REG3alfa (um biomarcador para GvHD gastrointestinal inferior).
• Estudos de imagem: Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI) podem frequentemente detectar dilatação luminal (o estreitamento do trato intestinal) junto com o "sinal da fita" (o espessamento da parede do intestino delgado), ambos os quais indicam o início do íleo (a desaceleração ou interrupção da evacuação).

Os médicos muitas vezes realizam testes confirmatórios, independentemente de o sintoma ser diagnóstico ou distintivo, pois podem ajudar na classificação da GvHD.

Diagnósticos Diferenciais

Como os sintomas da GvHD podem imitar os de outras doenças ou condições, o médico explorará outras causas como parte do diagnóstico diferencial. Ao excluir todas as outras explicações possíveis, o médico pode fazer um diagnóstico com maior confiança, especialmente se os outros resultados forem limítrofes ou inconclusivos.

Entre as condições que podem ser investigadas estão:

• Gastroenterite bacteriana
• Efeitos colaterais da quimioterapia
• Colite por Clostridioides difficile
• Hepatotoxicidade medicamentosa
• Síndrome de enxerto
• Eritema multiforme
• Colite isquêmica
• Síndrome de má absorção
• Doença mista do tecido conjuntivo
• Danos hepáticos pré-existentes
• Esclerodermia
• Sepse
• Doença de Sjögren
• Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e outras reações de hipersensibilidade a medicamentos
• Efeitos colaterais da radiação corporal total
• Vírus varicela-zoster (cobreiro)
• Exantemas virais
• Gastroenterite viral
• Hepatite viral

Classificação

O GvHD é classificado para classificar a gravidade da doença. Isso ajuda a direcionar o curso apropriado do tratamento e a prever o resultado provável do tratamento (chamado de prognóstico).

Existem diferentes classificações usadas para classificar e GvHD agudo, cada uma das quais utiliza diferentes medidas e escalas de classificação.

GvHD aguda

Nos Estados Unidos, um sistema denominado critérios modificados de Seattle Glucksberg é recomendado para a classificação padronizada da DECH aguda. O outro modelo de classificação comumente usado é o sistema de classificação do Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea (IBMTR).

Os critérios modificados de Seattle Glucksberg classifica GvHD em uma escala de 0 a 4 com base na gravidade dos sintomas cutâneos, gastrointestinais e hepáticos. A forma como a gravidade é definida difere de acordo com o sistema orgânico:

• Pele GvHD é classificado com base na área de superfície corporal (BSA) medida em metros quadrados (m2).
• GvHD gastrointestinal é classificado com base no volume de diarreia por dia medido em mililitros (mL).
• GvHD de fígado é classificado com base na elevação da bilirrubina medida em miligramas por decilitro (mg/dL).

No sistema Seattle Glucksberg, os graus 1 e 2 são considerados GvHD de baixo grau com melhores resultados, enquanto os graus 3 e 4 são considerados GvHD de alto grau com resultados geralmente piores.

Critérios de Seattle Glucksberg para GvHD agudo
Nota	Pele (BSA)	Gastrointestinal	Fígado (bilirrubina)
0	Sem envolvimento da pele	Menos de 500 mL	Menos de 2 mg/dL
1	Menos de 25 m2	500 a 999 mL	2 a menos de 3 mg/dL
2	25 a menos de 50 m2	1.000 a 1.500 mL	3 a menos de 6 mg/dL
3	Mais de 50 m2	Mais de 1.500 mL	6 a menos de 15 mg/dL
4	Presença de bolhas	Dor abdominal intensa com ou sem íleo ou fezes com sangue	15 mg/dL e mais

O sistema de classificação IBMTR classifica a GvHD com base no envolvimento cumulativo de sintomas cutâneos, gastrointestinais e hepáticos. Juntos, esses sintomas recebem uma classificação de A, B, C ou D, sendo A o menos grave e D o que representa risco de vida.

Índice de gravidade IBMTR para GvHD agudo
Nota	Definição	Critérios
UM	Doença leve	Envolvimento cutâneo isolado (com erupção cutânea cobrindo mais de 25% do corpo) sem envolvimento hepático ou gastrointestinal
B	Doença moderada	Envolvimento da pele (com erupção cutânea cobrindo mais de 50% do corpo) com sintomas hepáticos ou gastrointestinais leves a moderados
C	Doença grave	Inflamação generalizada da pele (eritrodermia) cobrindo mais de 90% do corpo com envolvimento leve a grave do fígado ou do trato gastrointestinal
D	Doença com risco de vida	O envolvimento grave da pele (eritrodermia com lesões bolhosas), do fígado (níveis de bilirrubina acima de 15 mg/dL) ou do trato gastrointestinal (mais de 2 litros de diarreia por dia com ou sem dor abdominal intensa), ou qualquer combinação dos itens acima

GvHD crônica

A classificação do GvHD crônico adota uma abordagem ligeiramente diferente. O sistema, criado pelo NIH, atribui uma pontuação que varia de 0 (para ausência de sintomas) a 3 (para sintomas graves) para cada um dos nove sistemas orgânicos diferentes: pele, boca, fígado, trato gastrointestinal superior, trato gastrointestinal inferior, esôfago, pulmões, olhos e articulações.

De acordo com o sistema de classificação do NIH, a GvHD crônica é classificada como leve, moderada ou grave com base no número de sistemas orgânicos com pontuação de 1 ou mais. A GvHD leve é ​​referida como doença de baixo grau, enquanto a GvHD moderada a grave é considerada doença de grau intermediário e alto, respectivamente.

Pontuação de gravidade do NIH para GvHD crônico
Doença leve	Há um ou mais locais de órgãos com pontuação 1
Doença moderada	Existem três ou mais locais de órgãos com pontuação 1,ou
	Há pelo menos um sítio de órgão com pontuação 2,ou
	A pontuação pulmonar é 1
Doença grave	Há pelo menos um sítio de órgão com pontuação 3,ou
	A pontuação pulmonar é 2 ou 3

Uma vez estabelecido o grau, existem diretrizes para direcionar a primeira, a segunda e as linhas subsequentes de tratamento para a DECH aguda e crônica.